从被动到主动——圆锥角膜诊疗思路的改变
【摘要】 圆锥角膜是一种常见的角膜变性疾病，随着角膜屈光手术的广泛开展，圆锥角膜的早期诊断和合理变得更为重要。传统依靠临床表现或角膜地形图变化进行诊断往往已为时过晚且不能阻止病情进展；而目前除角膜地形图外，综合利用三维眼前节分析系统、共聚焦显微镜、生物力学眼反应分析仪、 OCT 等仪器分析可以在早期筛查出圆锥角膜或疑似病例，通过主动进行角膜胶原交联术等预防性可在早期阻止病情进展。现就目前圆锥角膜的诊断及新进展进行简要评述。
【关键词】 圆锥角膜； 早期诊断； ； 角膜胶原交联
圆锥角膜是一种常见的非炎症性、进展性的原发性角膜变性疾病，可产生高度不规则散光和瘢痕，从而导致角膜的光学性能严重降低，使视力严重受损，一般多发于 15 ～ 25 岁左右的青年，通常累及双侧，但双眼进展多不对称。圆锥角膜是许多角膜手术的禁忌证 [1] ，因为手术可加速和加重角膜病理性扩张，将导致继发性圆锥角膜，是角膜屈光手术的严重术后并发症之一。中、重度圆锥角膜的临床表现十分典型，而早期或亚临床期圆锥角膜一般仅表现为近视、散光及局部轻度前突，角膜厚度且不具有典型临床体征，依靠临床表现和传统地形图诊断较为困难。而目前除角膜地形图外，综合利用三维眼前节分析系统、共聚焦显微镜、生物力学眼反应分析仪、 OCT 等仪器分析可以在早期筛查出圆锥角膜或疑似病例，通过主动进行角膜胶原交联术等预防性可在早期阻止病情进展。现就目前圆锥角膜的诊断及新进展进行简要述评。
1 圆锥角膜诊断
在临床中对于圆锥角膜的认识是随着各种检查方法的不断应用而逐渐加深的，越来越多的先进技术及检查手段的研发，让眼科医生有了更多的选择。目前尚且没有一种被大家广泛认同或接受的亚临床期诊断指标，结合各种检查方法进行圆锥角膜综合评估是正确的诊断策略。
1 . 1 传统诊断方法的局限
圆锥角膜传统的诊断手段是裂隙灯显微镜、检影镜、角膜曲率计及角膜地形图。对于具有典型临床体征的患者，诊断较为容易但往往此时病程已到晚期。而对于没有表现出明显角膜形态变化的亚临床期圆锥角膜，这些方法无法进行诊断。计算机辅助的角膜地形图检测系统仍然是目前临床常用的诊断方法，它不仅通过色阶图显示角膜表面形状，还可提供许多定量性参数，如角膜平均屈光度、不同直径的平均角膜屈光度、表面规则系数、角膜预测视力等。传统的角膜地形图根据 Placido 盘投影设计原理，以人群平均模拟角膜曲率值（ SimK ）为标准进行诊断，其敏感性和特异性均较高。美国开展的圆锥角膜联合跟踪研究的分类标准（ the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus/CLEK 研究）将角膜屈光度平均值 <45.00 D 定义为轻度， 45.00 ～ 52.00 D 为中度， >52.00 D 为重度 [2] 。但是基于 Placido 盘设计的角膜地形图仪检查的可重复性不佳，同时测量范围也受限，使得此类角膜地形图在亚临床期圆锥角膜的筛查中存在一定的局限性。
1 . 2 新型角膜地形图的优势
Orbscan 眼前节诊断系统是以全扫描、弥漫性后散射为测量原理的一体式多功能眼前节分析诊断系统，可同时提供角膜前表面及后表面的屈光度、角膜高度图及角膜厚度等信息，从而使检查更为全，是具有临床参考价值的角膜形态检查分析系统。它有利于确定圆锥角膜的形状、检测早期圆锥角膜的局部微小变化，尤其对后部圆锥角膜的诊断具有明显的优越性。
Pentacam 眼前节测量分析系统是以 Scheimpflug 光学成像原理设计， 360 °旋转式扫描获取眼前节多重图像，与传统的基于 Placido 盘设计的角膜地形图仪相比， Pentacam 测量所得的角膜地形图正确度较高，同一位点测量的角膜曲率值不随测量方向和参考点轴位的变化而变化。目前已经有越来越多的学者将 Pentacam 系统应用于圆锥角膜的诊断 [3] ，它能正确地测量角膜前后表面参数，全角膜厚度包括角膜薄点厚度及晶状体等各部分眼前节数据。通过对一系列参数进行综合分析，其诊断较常规地形图而言具有明显的优势和较高的敏感性和可重复性 [4] ，尤其对于一眼已经发生圆锥角膜而对侧眼处于亚临床期的患者，使用 Pentacam 系统能较早发现其“”眼的异常参数 [5] 。因此， Pentacam 对于诊断发现早期圆锥角膜或亚临床期圆锥角膜具有重要作用，尤其对于角膜后表面的评估目前处于不可替代的地位，应常规应用于角膜屈光手术的筛查中。同时结合 Orbscan 眼前节诊断系统与 Pentacam 三维眼前节分析系统将更有利于早期圆锥角膜的诊断。
对圆锥角膜进行诊断或鉴别诊断不能单纯依靠前后表面高度图，基于 Placido 盘原理地形图的结果针对角膜前表面形态的诊断会相对更正确。目前，一种新的 Sirius 眼前节分析诊断系统采用了 Placido 盘与 Scheimpflug 相机结合的拍摄技术，通过 Scheimpflug 相机可正确获取角膜后表面数据，并通过 Placido 盘获取的数据来弥补 Scheimpflug 技术的前表面周边数据的不足。
目前的地形图分析系统普遍设计了圆锥角膜诊断程序，可以早期发现圆锥角膜，对预防准分子屈光手术后角膜扩张的发生有很好的控制作用。此外，角膜地形图检测系统对于疾病进展的监测和治果的评估也提供了重要依据。
1.3 共聚焦显微镜的组织学观察
活体激光共聚焦显微镜（ invivo confocal microscopy ， IVCM ）是一种可重复性良好的新型角膜检查仪器 [6] ，利用其共聚焦切片功能，无需组织切片、固定和染色，既可多层次立体地观察角膜和病变角膜中的有形成分，可更直观地观察圆锥角膜各层组织细胞的形态，从不同角度对角膜的形态进行研究，与角膜地形图具有较好的互补性。在早期圆锥角膜 IVCM 检查可出现特征性改变，如角膜前、后基质皱襞样暗纹，伴后基质细胞或表面上皮细胞拉长且排列方向一致，可能就是更早期的 Vogt 条纹，有助于从组织学水平早期诊断圆锥角膜。
IVCM 观察圆锥角膜可发现其细胞密度远低于角膜，且密度高低与病情的严重程度呈正相关。以往研究认为圆锥角膜基质细胞密度的降低与配戴角膜接触镜明显相关，但新研究表明，角膜细胞的缺失主要与病情的进展有关，配戴角膜接触镜可能只起促进作用 [7] 。此外，通过 IVCM 可观察到圆锥顶部平面神经束构成迂曲的网状，部分呈闭合的环状；圆锥底部平面神经束沿圆锥等高分布，许多神经束有共同的中部点；而角膜中部基底神经丛密度降低，中部角膜的知觉下降程度与神经丛密度降低程度呈正相关。
2 圆锥角膜的
目前新兴的检查设备可以诊断出早期圆锥角膜，使得我们能够进行主动，从而在早期防止疾病发生，或遏制疾病进展。传统策略一般为直到出现明显临床症状体征后再进行相应处理，而目前对筛查发现的可疑圆锥角膜或者亚临床圆锥角膜进行预防性如角膜交联术或联合准分子激光，使得圆锥角膜的治果大为改善。
2.1 框架眼镜及角膜接触镜
在圆锥角膜早期，圆锥角膜的屈光不正可以单纯依靠框架眼镜获得良好的矫正效果。随着病情进展，不规则散光逐渐变大，需要配戴角膜接触镜进行矫正。这是轻中度圆锥角膜简单及常用的处理途径 。根据疾病的严重程度不同，所适用的角膜接触镜类型也不同。早期可以通过软性球性或散光角膜接触镜达到的矫正效果；中晚期因角膜生物机械力降低，不规则散光进行性变大， RGPCL 可通过形成泪液镜，有效矫正不规则散光并防止圆锥角膜进展，成为的佳选择之一。 对于急性水肿期的圆锥角膜、 RGPCL 配戴不适和矫正视力不良者可采用中间硬，边缘软的混合型角膜接触镜或 Piggyback Lens （ SCL+REP ）。对于进展期、伴有干眼和不适的圆锥角膜，可考虑巩膜镜 [15] 。现有一种特殊设计，专门用于矫治圆锥角膜的 Rose K RGPCL （日本 Menicon 公司）已取得了较好的矫治效果 [16] 。
2.2 角膜基质环植入术
角膜基质环植入术是美国食品药品管理监督局于 2004 年正式批准的一种圆锥角膜方法。这种手术在角膜周边做一个放射状 2/3 深度的切口，将 2 个半环状片段植入角膜质层内，改变角膜形态。角膜基质环植入术可降低圆锥角膜的陡峭程度，使角膜可以适应角膜接触镜的配戴。由于操作精细程度和能量可控性的提高，飞秒激光制作隧道在角膜环植入术中也得到良好的应用，并明显降低了术后并发症的发生。多数情况下，角膜环植入术都能有效矫正早中期圆锥角膜，并保持角膜中部的透明，对需要进行角膜移植的患者，提供了另外 1 种选择。但随着疾病的加重，角膜环植入术也不能矫治圆锥角膜，而不得不进行角膜移植。
2.3 角膜表层镜片术（ epikeratophakia ， EP ）
EP 是应用健康的供体角膜组织，对圆锥角膜进行加固，以消除或改善曲率性近视及不规则散光。该疗法适用于轻度和中度圆锥角膜、角膜中部 1 mm 直径内没有混浊、角膜曲率 <55D 、 RGPCL 矫正视力 >0.5 、一眼因圆锥角膜行穿透性角膜移植术后发生免疫排斥致手术失败者、一眼穿透性角膜移植术后因使用糖皮质激素而出现并发性白内障或眼压升高患者。采用 EP 可控制圆锥角膜的病变进展，即使手术失败，也不影响后续穿透性角膜移植。另外， EP 术后几乎不存在排斥反应，且对角膜供体材料要求较低。缺点是术后增视效果短期内不明显。谢立信和高华 [17] 采用 EP 联合 II 期准分子激光角膜切削术（ PRK ）圆锥角膜完成期，取得效果，提示该方法可能是圆锥角膜完成期的有效方法，所有患者行 PRK 术后视力均长期稳定。
2.4 角膜胶原交联术（ corneal collagen cross-linking ， CXL ）
CXL 是通过紫外线 A 和核黄素联合作用来增加角膜胶原之间的交联，从而增强角膜的生物力学强度，阻止圆锥角膜病变的进展。在国内已成为圆锥角膜新方法。对于早、中期圆锥角膜及可疑圆锥角膜，可以通过 CXL ，或者 CXL 联合其他屈光手术（准分子激光手术、眼内屈光手术）来提高患者视觉质量，二联手术包括 CXL+PRK/TPRK/TPTK/ 植入 ICRS/ 植入 PIOL ，三联手术包括 CXL+PRK+ 植入 ICRS 、 CXL+PRK+ 植入 PIOL 、 CXL+ 植入 ICRS+ 植入 PIOL 。后，很多患者 UCVA 、 BCVA 、角膜较大曲率值（ Kmax ）均有较大改善。 由于经典方法术前去上皮会增加疼痛不适、术后感染和角膜下雾状混浊形成的概率，采用跨角膜上皮核黄素 - 紫外线胶原交联保留上皮可能是更适宜的方法，但此法控制圆锥进展的效果较有限。对于较薄型圆锥角膜患者（去除角膜上皮后角膜厚度 <400 μ m ）， Hafezi 等 [19] 报道适用的较小角膜厚度为 330 μ m ，可在角膜胶原交联术中应用低渗性核黄素使角膜基质水肿，厚度 >400 μ m 再进行紫外线照射，以在获得良好的同时增加手术，但并不适用于所有薄角膜的圆锥角膜患者 [20] 。 CXL 可以显著增强基质层前 200 μ m 的硬度和张力，对于后 200 μ m 几乎无影响，组织切片也证实交联的范围仅仅局限在基质层的前 300 μ m[19] 。因此， CXL 对于角膜后圆锥的有待进一步考证。近年来有研究表明通过 Epi-LASIK 联合紫外线角膜交联术，对早期圆锥进行屈光重建，能控制或延缓圆锥角膜的发展，如本专题中牟国营等使用此术式对 18 例早期圆锥角膜进行，发现可以有效提高圆锥角膜患者的视力。
2.5 角膜移植手术
圆锥角膜常用的角膜移植手术又分为穿透性角膜移植术（ penetrating keratoplasty ， PKP ）及深板层角膜移植术（ deep lamellar keratoplasty ， DLK ）。 PKP 是圆锥角膜的经典术式之一，但是术后光学效果和之后的屈光状态难以进行预测和控制。目前 PKP 主要适用于圆锥角膜完成期、角膜中部有明显瘢痕、曲率 >55 D 或急性期患者，率较高 。常见并发症主要有移植排斥、瞳孔损伤、术后散光及再发性圆锥角膜等问题。对于依从性较好的圆锥角膜患者， PKP 术后并发症较少见。对于 PKP 术后残留的屈光问题，可通过配戴角膜接触镜或屈光手术予以矫正。
DLK 主要适用于尚无角膜瘢痕的早期病例。与 PKP 相比， DLK 保留了受体植床的后弹力层和少量基质层，未破坏眼球的完整性，降低了移植排斥反应发生率。但 DLK 手术难度大，对光学区有厚瘢痕的患者无实用价值。另外， DLK 易发生后弹力层脱离，其增视效果也低于穿透性角膜移植。近年来，随着显微板层角膜刀和飞秒激光的广泛应用，使得术中植床与植片的交界面更为光滑，植床深度可控，大大降低了术后散光，提高了增视效果。
3 展望
先进的检查设备加上先进的方法，使得圆锥角膜早期诊断、主动成为可能。然而尽管目前圆锥角膜的治果相对较好，其相关发病机制、亚临床期的早期诊断、其进展的预防措施等仍有待进一步研究。圆锥角膜各项观察指标和参数的筛选和统一、其危险因素的揭示、对其组织学观察甚至基因诊断从而达到早期预防或是未来可能发展的研究方向。
